诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

47家房企仅2家销售增长，逆袭靠的是什么？******

　　1月份以来，各大房企陆续披露了2022年的销售情况。截至1月16日，以克而瑞发布的2022年全年销售榜序列为参考，目前已有47家上市房企发布了2022年全年的未经审核经营数据，其中同比降幅在50%以上的房企数量多达25家。

　　不过，仍有开发商取得了亮眼的成绩，越秀地产与仁恒置地成为行业内唯二全年销售业绩保持同比增长的企业，增幅分别为8.6%、14.3%。

　　其中，越秀地产在2022年完成合约销售额1250.3亿元，超额完成全年1235亿的目标，也是TOP20房企中唯一实现正增长的企业。事实上，2022年4月以来，越秀地产基本上每个月的销售业绩都保持着同比向上，9月份的同比增幅更是高达178%。

　　明源不动产研究院认为，背靠国资委和广州地铁，越秀地产获取了许多地段、资源良好的优质项目，并形成了TOD开发模式。数据显示，越秀地产的TOD类型项目在2022年上半年实现销售额120.7亿，同比增长58.8%。

　　在房地产蒙眼狂奔的年代，国企往往受制于包括负债率在内的多重要求，在规模扩张方面处于劣势。随着2020年下半年“三道红线”等规定的出台，行业进入深度调整期，整体负债保持在低水平的国资背景开发商反而获得了相对更大的加杠杆空间，使其得以在行业下行周期中能更好地把握机会，获取更多好项目。

　　据海通证券研报，2020年以来，越秀地产的总借贷规模保持增长的态势，从2020年末的约678亿元增长至2021年末的约755亿元，并进一步上涨至2022年上半年末的约845亿元，这一指标较2021年同期增长约12%。该机构认为，国企开发商加大借债规模，是因为其销售增长高于平均水平，愿意积极收购新地。

　　越秀地产也正是在这一期间保持着颇高的拿地力度。据克而瑞统计，2021年在18个城市共新增37幅土地，新增投资总建筑面积达918万平方米；2022年上半年也累计新获取了16幅土地，建筑面积近346万平方米。在2021年和2022年上半年，越秀地产的拿地销售比分别达到0.76和0.67，远高于行业平均水平，投资强度可见一斑。

　　同时，由于行业的持续下探，土地市场竞争明显减弱，使得尚有余力的开发商得以“捡漏”优质地块。越秀地产便在广州2022年的第四批集中供地中，以底价41.16亿元拿下两宗地块，其中一宗位于宅地断供多年的海珠滨江西板块。

　　某华南房企人士向记者分析，“在行业下行期内，拿得多，位置又好，优质货值上去了，销售额自然也就上去了。”

　　值得一提的是，在2022年7月份“停贷潮”的影响下，出于对项目停工的担忧，国央企背景成为开发商的一项关键优势。据一TOP20房企内部人士透露，“‘停贷潮’影响了大家对民企的信心，认为民企的交付可能会出问题，因此更愿意去买国央企的房子。”

　　这也促使央国企背景的开发商表现在2022年下半年获得了更好业绩表现，例如在2022年12月，保利发展、华润置地的合约销售额同比增幅分别为55.76%、9.8%。

　　对于不追求规模的仁恒置地来说，能够逆势向上的关键之一则是其对高端住宅市场、改善类需求的聚焦。这一定位恰契合了当前市场的主流需求。据中指院调研，2022年度进行了置业的人群中，约38%是进行改善置业，较2021年增加5个百分点，位列各大购房原因之首。

　　反映在仁恒置地的销售上便是颇高的销售去化率。据克而瑞数据，2022年6月末，位于上海杨浦的仁恒·海上源项目推出372套房源，吸引了近1800组客户参与认购并全部售罄，单项目销售近60亿元，单价超11万元/平方米。

　　仁恒置地与越秀地产相似之处在于对一二线等高能级城市的聚焦。

　　据仁恒置地披露，2022年，在上海、苏州、无锡、天津、新加坡五个城市中，其共实现合约预售约554.83亿元，占全年销售额的约81.5%。

　　而越秀地产则以大湾区为核心。明源不动产研究院数据显示，2022年前11个月，仅广州一城便为越秀地产贡献了超600亿元销售额，占全年销售的约6成，其他主力城市如杭州、长沙、苏州、武汉等也均为热点一二线城市。这些热点一二线城市的高韧性，让越秀、仁恒置地在今年严峻的行业环境下，承受了更小的市场冲击。

　　区域深耕亦是滨江集团在2022年能保持住规模、实现排名提升的关键因素之一。据滨江集团方面披露，该公司2022年全年累计实现销售金额1539亿元，同比降幅仅为9%；位列行业第13位，较2021年同期前进9位，这也是滨江集团历史最佳排名。

　　这其中，滨江集团在大本营杭州分别以网签金额718.05亿元和565.21亿元，继续蝉联杭州地区销售操盘榜和权益榜双料冠军。2022年，滨江更是因在杭州集中供地中挥金如土而备受关注。据克而瑞，滨江2022年拿地金额达到785.2亿，同比增加22%，布局几乎全部位于杭州。

　　滨江集团董事长戚金兴将此总结为“没有舍近取远”。“城市中心有地拿，就不到外围拿；杭州有地，就尽量少到浙江其他地区拿地；浙江有地，就尽量少到长三角其他区域拿地；长三角有地，就尽量不到全国其他地区拿地。”戚金兴在近期的公司年会上表示，“这样会让你的半径、你的优势充分得到体现。”戚金兴认为，尽管近来利好政策不断，但2023年的行业形势仍不容乐观，未来需要通过继续在优势城市、优势城市中的优势地段、做企业发展过程中已经形成“拳头”的优势产品，来保持自身竞争力。